Ⅶ-4 AF

Ⅶ－4	小児の片頭痛治療薬について，急性期治療薬における第一選択薬にはどのような種類があり，どの程度の有効性か，トリプタン製剤は有効か，予防治療薬にはどのような種類があり，どの程度の有効性か

1) Lewis DW, Kellstein D, Dahl G, Burke B, Frank LM, Toor S, Northam
　 RS, White LW, Lawson L. Division of Pediatric Neurology, Norfolk, Va
　 23510, USA. Children's ibuprofen suspension for the acute treatment of
　 pediatric migraine. Headache. 2002 Sep;42(8):780-6.

論文抄録

OBJECTIVE: To compare the efficacy of a single over-the-counter dose (7.5 mg/kg, p.o.) of children's ibuprofen suspension vs. placebo for the acute treatment of pediatric migraine. BACKGROUND: Migraine occurs in 4% of young children. There is a paucity of controlled clinical research in the treatment of childhood migraine and there are currently no approved drugs in the USA for treatment of migraine in children < or = 12 years of age. The purpose of this study is to assess the efficacy and tolerability of a single OTC dose of ibuprofen suspension for the acute treatment of childhood migraine. METHODS: Prospective, double-blind, placebo-controlled, parallel group, randomized study of children 6-12 yrs with migraine (I.H.S.-R 1997) treating 1 attack with a 7.5 mg/kg liq. ibuprofen vs matching placebo. Efficacy measures: (1). Headache severity based upon a 4 pt scale (severe, mod., mild, no headache) at 30, 60, 90, 120, 180 and 240 minutes post dose, and (2). nausea, vomiting, and photo/phonophobia at 120 min. The 1 degrees endpoint was cumulative % of responders (severe or mod. headache reduced to mild or none) by 120 minutes. Secondary endpoints were headache recurrence within 4-24 hours and need for rescue medicines within 4 hours. RESULTS: 138 enrolled; 84 treated/completed diary. 45 active agent, 39 placebo. The 2 groups were comparable (active: placebo) - Ages: 9: 9.1, gender boy/girl - 1.25: 1.6, and diagnosis: migraine w/o aura - 86%: 79%. Concomitant use of prophylactic Rx: 24%: 10% (Table 3). Nausea was eliminated in 60% of the ibuprofen treated patients and 39% of the placebo group (p<0.001). Vomiting, photophobia and phonophobia had marginal, but not statistically significant, decreases at 2 hours. A striking gender difference was noted (Table 4): No AE's were reported. CONCLUSION: Children's ibuprofen suspension at an OTC dose of 7.5 mg/kg is an effective and well-tolerated agent for pain relief in the acute treatment of childhood migraine, particularly in boys. There is a striking difference in gender response rates and placebo responder rates between girls and boys. The boys responded at a statistically significant rate, and girls failed to do so because of a very high placebo responder rate. Multi-center trials are recommended.

文献 PubMed－ID

PMID: 12390641

エビデンスレベル

Ⅱｂ

文献タイトル (日本語)

小児の片頭痛の急性期治療におけるイブプロフェン懸濁液
二重盲検，ランダム化，プラセボ対照試験

目的

小児の片頭痛の急性期治療におけるイブプロフェン懸濁液の効果をプラセボと比較する．

研究デザイン

二重盲検，ランダム化，プラセボ対照試験

研究施設

東ヴァージニア医科大学

研究期間

不明

対象患者

片頭痛発作のある 6 ～ 12 歳の小児．

介入

観察期間 8 週間の間に頭痛の診断をした．グループ１にはイブプロフェン懸濁液 7.5mg/kg ，グループ２にはプラセボを経口投与した．二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験を行なった．それぞれの小児は頭痛発作発症時に自宅で検査薬を内服した．

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

４段階のスケールを用いて頭痛の強度を内服前， 30 ， 60 ， 90 ， 120 ， 180 ， 240 分後に測定した．また， 120 分後の嘔気，嘔吐，光過敏／音過敏についても検討した．プライマリーエンドポイントは， 120 分後の累積反応者（重症，中等症が軽症，消失に改善）の割合． 2 次エンドポイントは４－ 24 時間以内の頭痛の再発と 4 時間以内の頓服薬の必要性．

結果

38 例登録して 84 例が治療を行い，頭痛日記を完成させた．イブプロフェン 45 例（平均年齢９歳，男女比 1.25 ）．プラセボ 39 例（平均年齢 9.1 歳，男女比 1.6 ）．プライマリーエンドポイントの 120 分後までの頭痛の累積反応者は，イブプロフェン 76 ％，プラセボ 53 ％，（ P=0.006 ）とイブプロフェンはプラセボに比較して有効，特に男児でイブプロフェン 84 ％，プラセボ 43.4 ％， (P<0.0006 ) と顕著であった． 120 分後の嘔吐，光過敏／音過敏については統計学的に有意差は認められなかった． 2 次エンドポイントの４－ 24 時間以内の頭痛の再発はイブプロフェン 18 ％，プラセボ 36 ％，（ P<0.06 ）， 4 時間以内の頓服薬の必要性は，イブプロフェン 2 ％，プラセボ 38 ％，（ P<0.001 ）とイブプロフェンはプラセボに比較して低値であった．

結論

小児の片頭痛の急性期治療において，イブプロフェンは効果的な頭痛薬である．特に男児で有効であった．イブプロフェンは安全で効果的で最初に用いるべき小児の頭痛治療薬である．

コメント

中規模の RCT ．研究およびレポートの質は中位．

備考１

Publication Types:
• Clinical Trial
• Randomized Controlled Trial

MeSH Terms:
• Acute Disease
• Analgesics, Non-Narcotic/therapeutic use*
• Child
• Double-Blind Method
• Drugs, Non-Prescription
• Female
• Human
• Ibuprofen/therapeutic use*
• Male
• Migraine/drug therapy*
• Prospective Studies
• Sex Factors
• Suspensions
• Treatment Outcome

Substances:
• Analgesics, Non-Narcotic
• Drugs, Non-Prescription
• Suspensions
• Ibuprofen

作成者

重田みどり，藤田光江

2) Hamalainen ML, Hoppu K, Valkeila E, Santavuori P. Department of 　 Pediatrics, Children's Hospital, Finland. Ibuprofen or acetaminophen for 　 the acute treatment of migraine in children: a double-blind, randomized, 　 placebo-controlled, crossover study . Neurology. 1997 Jan;48(1):103-7
論文抄録	Efficacy of drugs for the acute treatment of migraine in children has not so far been studied in well controlled trials. We conducted a study to evaluate the efficacy of acetaminophen and ibuprofen. Eighty-eight children, aged 4.0 to 15.8 years, with migraine participated in a double-blind crossover study. Three attacks per child were treated in random order with single oral doses of 15 mg/kg acetaminophen, 10 mg/kg ibuprofen, and placebo at home. The primary end point, reduction in severe or moderate headache (grade > or = 3 on a scale of 1 to 5) by at least two grades after 2 hours, was reached twice as often with acetaminophen and three times as often with ibuprofen as with placebo. Ibuprofen was twice as likely as acetaminophen to abort migraine within 2 hours. In the intent-to-treat analysis, children improved twice as often with ibuprofen and acetaminophen as with placebo. Both ibuprofen and acetaminophen are effective and economical treatments for severe or moderate migraine attacks in children. Ibuprofen gave the best relief.
文献 PubMed－ID	PMID: 9008503
エビデンスレベル	Ⅰｂ
文献タイトル (日本語)	小児の片頭痛の急性期治療におけるイブプロフェンまたはアセトアミノフェン二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験
目的	小児の片頭痛の急性期治療におけるイブプロフェンまたはアセトアミノフェンの効果をプラセボと比較する．
研究デザイン	二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験
研究施設	ヘルシンキ近郊の３つの小児病院
研究期間	1992 年 11 月 6 日から 1994 年 12 月 31 日
対象患者	月に 2 回以上， 2 時間以上持続する片頭痛発作をおこしている小児で頭痛日記をつけることの出来る小児．
介入	観察期 run-in period 2 ヶ月（ 1~13 ヶ月）の間に頭痛の診断をして，片頭痛以外は除外．アセトアミノフェン 15mg/kg ，イブプロフェン 10mg/kg ，プラセボを経口投与して，二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験を行なった．それぞれの小児は 3 回の頭痛発作発症時に自宅で検査薬を内服した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	5 段階の表情スケールまたは 100mm 連続スケールを用いて頭痛の強度を内服前， 30 分後， 60 分後，以後は 1 時間毎に 5 時間，もしくは小児が眠ってしまうまで測定した．プライマリーエンドポイントは，グレード 3 以上の頭痛が 2 時間後に少なくとも２グレード以上の改善． 2 次エンドポイントは 1 時間後に同様の頭痛強度の改善． Intent-to-treat 解析．
結果	ｎ＝ 88 ，平均年齢 10.7 歳（ 4.0~15.8 ），男女比１：１．プライマリーエンドポイントの 2 時間後頭痛の軽減は，イブプロフェンはプラセボに比較して有効 (OR 2.9, 95% CI 1.0-8.1) ，アセトアミノフェンもやや弱いが有効 (OR 2.0, 95% CI 0.9-4.3) ． 2 次エンドポイントの 1 時間後の同様の頭痛の強度の改善は，プラセボに比較してイブプロフェン (OR 3.4, 95% CI 1.2-10.2) ，アセトアミノフェン (OR 3.9, 95% CI 1.4-11.0) とアセトアミノフェンの効果は 2 時間後より 1 時間後の方が顕著であった． Intent-to-treat 解析でも， 1 時間後， 2 時間後ともにイブプロフェンとアセトアミノフェンはプラセボに比較して有効であったが，両者の差ははっきりしなかった (OR 0.9, 95% CI 0.6-1.3) ．
結論	小児の片頭痛の急性期治療において，イブプロフェンまたはアセトアミノフェンは効果的な頭痛薬である．イブプロフェンと比較するとアセトアミノフェンはわずかに早く効果が出現するが鎮痛作用はやや弱い．イブプロフェンは最良の鎮痛作用を示した．イブプロフェンまたはアセトアミノフェンは効果的で経済的で最初に用いるべき小児の頭痛治療薬である．
コメント	よくデザインされた中規模の RCT ．研究およびレポートの質は高い．
備考	Publication Types: • Clinical Trial • Randomized Controlled Trial MeSH Terms: • Acetaminophen/adverse effects • Acetaminophen/therapeutic use* • Administration, Oral • Adolescent • Child • Child, Preschool • Comparative Study • Cross-Over Studies • Double-Blind Method • Female • Human • Ibuprofen/adverse effects • Ibuprofen/therapeutic use* • Infant • Male • Migraine/drug therapy* • Migraine/physiopathology • Placebos • Support, Non-U.S. Gov't • Treatment Outcome Substances: • Placebos • Acetaminophen • Ibuprofen
作成者	重田みどり，藤田光江

4) Major PW, Grubisa HS, Thie NM . Triptans for treatment of acute 　 pediatric migraine: a systematic literature review . Pediatr Neurol. 2003 　 Nov;29(5):425-9.
論文抄録	The purpose of this article is to evaluate the effectiveness and safety of triptans for the treatment of acute migraine in children and adolescents. Randomized and open label trials of triptans in acute pediatric patients (ages 6-18 years) were identified by Medline (1966-2002) and PubMed (1991-2002). Additional reports were identified from the reference list of the retrieved studies. To study effectiveness, only randomized controlled trials were included, but open label studies were also included to study adverse effects. Pharmacokinetic studies of triptans in pediatric patients were also searched. Four randomized controlled trials were identified. One study reported oral sumatriptan, another oral rizatriptan, and two studies reported nasal spray sumatriptan. Rizatriptan is well tolerated but not clearly beneficial when used in adolescents. Effectiveness of nasal spray sumatriptan in acute pediatric migraine where other medications had failed was supported. Effectiveness of oral sumatriptan was not established. Adverse effects were minor for oral sumatriptan and rizatriptan and nasal sumatriptan. Pharmacokinetics of sumatriptan in pediatric patients has not been established. In conclusion, nasal spray sumatriptan should be considered in acute pediatric migraine in patients not experiencing adequate relief with other interventions.
文献 PubMed－ID	PMID:14684238
エビデンスレベル	Ⅰa
文献タイトル (日本語)	小児片頭痛の急性発作治療におけるトリプタン製剤：システマティックレビュー
目的	トリプタン製剤の小児片頭痛発作に対する効果と安全性について評価すること
研究デザイン	システマティックレビュー
研究施設	カナダのアルベルタ大学
研究期間	2003 年
対象患者	6 ～ 18 歳
介入	Medline (1966-2002) and PubMed (1991-2002) 効果の評価にはＲＣＴのみ使用し，副作用の評価にはオープン・ラベル研究も使用した．
結果	４つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験と４つのオープンラベル前方視的研究がみつかった．スマトリプタン（経口１，経鼻３，皮下注２），経口リザトリプタン１，経口ゾルミトリプタン１．経口リザトリプタンは思春期に使用した結果，効果ははっきりしなかったが，許容された．経鼻スマトリプタンは他の治療で効果がないような片頭痛発作では，小児においてもその効果が支持された．経口スマトリプタンの効果は証明できなかった．副作用は経口スマトリプタン，リザトリプタンおよび経鼻スマトリプタンともわずかであった．小児におけるスマトリプタンの薬理動態については明らかにされていない．
結論	経鼻スマトリプタンは，他の方法で効果がないような小児の片頭痛発作には使用が考慮されるべき薬剤である．
コメント	重要なシステマティックレビュー
備考	Publication Types: • Review • Review, Academic MeSH Terms: • Acute Disease • Administration, Intranasal • Administration, Oral • Child • Clinical Trials • Human • Migraine/drug therapy* • Randomized Controlled Trials • Serotonin Agonists/adverse effects • Serotonin Agonists/therapeutic use* • Sumatriptan/adverse effects • Sumatriptan/therapeutic use* • Triazoles/adverse effects • Triazoles/therapeutic use* Substances: • Serotonin Agonists • Triazoles • Sumatriptan • rizatriptan
作成者	重田みどり，藤田光江

5) Ahonen K, Hamalainen ML, Rantala H, Hoppu K. Hospital for Children 　 and Adolescents, Department of Clinical Pharmacology, University of 　 Helsinki , Finland . Nasal sumatriptan is effective in treatment of 　 migraine attacks in children: A randomized trial . Neurology. 2004 Mar 　 23;62(6):883-7.
論文抄録	OBJECTIVE: To investigate the efficacy of nasal sumatriptan in migraine attacks of children and adolescents. METHODS: A double-blind, placebo-controlled, two-way crossover trial was conducted in three hospital outpatient departments, with 8 to 17 year olds diagnosed with migraine serving as subjects (International Headache Society 1988). A single dose of sumatriptan nasal spray and a matching placebo were administered at home during two attacks. The sumatriptan dose was 10 mg for a body weight of 20 to 39 kg and 20 mg for those with a body weight of >/==" BORDER="0">40 kg. The primary efficacy endpoint was headache relief by two grades on a 5-grade face scale at 2 hours. RESULTS: Eighty-three patients used both treatments and 11 only the first. At 2 hours, the primary endpoint was reached nearly twice as often after sumatriptan (n = 53/83; 64%) as after placebo (n = 32/83; 39%) (p = 0.003). Already at 1 hour, headache relief was seen more often after sumatriptan (n = 42/83; 51%) than after placebo (n = 24/83; 29%) (p = 0.014). The difference was even more obvious in patients who received the 20-mg dose as well as in the intention-to-treat analyses (n = 94). Other endpoints, including child's preference and using rescue medication, also favored sumatriptan. The most common adverse effect was a bad taste after sumatriptan, reported in 29% (n = 26/90) of the attacks. No serious adverse effects were observed. CONCLUSION: Nasal sumatriptan is an effective and well-tolerated treatment for migraine attacks in children over 8 years of age.
文献 PubMed－ID	PMID: 15037686
エビデンスレベル	Ⅰｂ
文献タイトル (日本語)	経鼻スマトリプタンは小児の片頭痛発作の治療に効果的である
目的	小児の片頭痛発作における経鼻スマトリプタンの効果を調べる
研究デザイン	二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験
研究施設	フィンランドの３つの小児病院
研究期間	1999 年 9 月～ 2001 年 3 月
対象患者	月に 2 回以上， 4 時間以上持続し， NSAID の効果が充分でない片頭痛発作のある８～ 17 歳の患者で，頭痛日記と痛みスケールがつけられる者．
介入	run-in-period(0-3.9 ヶ月 ) の間に片頭痛以外は除外． 2 回の片頭痛発作時に自宅で経鼻スマトリプタンとプラセボを使用．スマトリプタンは体重 20 ～ 39kg では 10mg ， 40kg 以上では 20mg
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	プライマリーエンドポイントは， 5 段階の表情スケールでグレード 3 以上の頭痛が 2 時間後に 2 グレード以上の改善または眠ってしまい起きた時に頭痛が消失している時． 2 次エンドポイントは， 1,3,4 時間後の 2 グレード以上の改善， 1,2,3,4 時間後の完全な頭痛消失
結果	n ＝ 83 ，プライマリーエンドポインに到達したのは，スマトリプタン (n=53/83,64%) ，プラセボ (n=32/83,39%) で薬 2 倍スマトリプタンの方が多かった (p=0.003) すでに 1 時間後の時点でもスマトリプタン (n=42/83,51%) ，プラセボ (n=24/83,29%) でスマトリプタンに改善例が多かった (p=0.014) ．この差は Intent-to-treat 解析でも同様で 20mg の投与を受けた患者で明らかであった．他のエンドポイント（小児の好み，頓服薬の使用）もスマトリプタンの方が優れていた．最もよく見られて副作用はスマトリプタン投与後の苦味で 29%(n=26/90) が訴えた．
結論	経鼻スマトリプタンは 8 歳以上の小児の片頭痛発作の治療に効果的である．
コメント	よくデザインされた中規模の RCT ．研究およびレポートの質は高い．
備考	Publication Types: • Clinical Trial • Multicenter Study • Randomized Controlled Trial MeSH Terms: • Administration, Intranasal • Adolescent • Child • Cross-Over Studies • Dose-Response Relationship, Drug • Double-Blind Method • Female • Human • Male • Migraine/drug therapy* • Nausea/chemically induced • Pain Measurement/drug effects • Recurrence/prevention & control • Serotonin Agonists/administration & dosage • Serotonin Agonists/adverse effects • Serotonin Agonists/therapeutic use • Sumatriptan/administration & dosage • Sumatriptan/adverse effects • Sumatriptan/therapeutic use* • Treatment Outcome • Vomiting/chemically induced Substances: • Serotonin Agonists • Sumatriptan
作成者	重田みどり，藤田光江

6) Hamalainen ML, Hoppu K, Santavuori P. Department of Pediatric 　 Neurology, Children's Hospital, Helsinki , Finland . Sumatriptan for 　 migraine attacks in children: a randomized placebo-controlled study. Do 　 children with migraine respond to oral sumatriptan differently from 　 adults? Neurology. 1997 Apr;48(4):1100-3.
論文抄録	Oral sumatriptan is an effective acute treatment for migraine in adults, but its efficacy in children is still undetermined. Twenty-three children, aged 8.3 to 16.4 years, took both sumatriptan and placebo in a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. The primary endpoint was a > or = 50% decrease in pain intensity on a 100-mm visual analogue scale at 2 hours. Other endpoints of efficacy were pain intensity difference (PID), showing pain relief at each time point; summed pain intensity differences (SPIDs), estimating overall pain relief; and preference. Two hours after sumatriptan, 7 of 23 reached the primary endpoint, and after placebo, 5 of 23 (difference 9%, 95% CI for difference, -21 to 38%; p = ns). Within 2 hours, the headache disappeared completely in 5 of 23 children after sumatriptan and in 2 of 23 children after placebo (p = ns). Median PIDs were slightly better for sumatriptan between 0.5 and 4 hours (p = ns). Median SPIDs increased almost identically up to 2 hours. Thereafter, median SPIDs for placebo remained practically constant, whereas for sumatriptan, the improvement continued. At 4 hours, the median SPID for sumatriptan was 2.4 times as high as for placebo. However, the maximum differences between median SPIDs at 4 hours (38.5, 95% CI, -75.8 to 57.5; Wilcoxon signed rank test, p = 0.4) or at any other point were not statistically significant. Of the 23 children, 13 preferred sumatriptan and 2 placebo (sign test, p = 0.004). The failure of this and previous controlled studies suggests that the response of children to sumatriptan may be different from adults.
文献 PubMed－ID	PMID: 9109909
エビデンスレベル	Ⅰｂ
文献タイトル (日本語)	小児の片頭痛の急性期治療における経口スマトリプタン二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験．片頭痛小児は成人とは異なった反応をするか？
目的	小児の片頭痛の急性期治療における経口スマトリプタンの効果をプラセボと比較する．
研究デザイン	二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験
研究施設	ヘルシンキ近郊の３つの小児病院
研究期間	1994 年 2 月から 1996 年２月
対象患者	月に 2 回以上片頭痛発作をおこしていて，予防薬を使用していない 8 歳以上の小児 23 人．
介入	観察期間 run-in period の中央値 7 ヶ月（ 0~32 ヶ月）の間に頭痛の診断をして，片頭痛以外は除外．スマトリプタンの投与量は，体表面積 0.75 ～ 1.5 ㎡（ 6 ～ 12 歳）は 50mg ，体表面積 1.5 ㎡以上（ 12 歳以上）は 100mg とした．イブプロフェン 10mg/kg ，プラセボを経口投与して，二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験を行なった．それぞれの小児は 2 回の頭痛発作発症時に自宅でスマトリプタンまたはプラセボをランダムな順番に内服した．鎮痛薬（アセトアミノフェンまたは NSAID ｓ）の使用は必要なら内服可とした．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	100mm 連続スケールを用いて頭痛の強度を内服前， 30 分後， 60 分後，以後は 1 時間毎に 5 時間，もしくは小児が眠ってしまうまで測定した．プライマリーエンドポイントは，頭痛強度が 2 時間後に少なくとも 50 ％以上の改善．他のエンドポイントはそれぞれの経過時間後の頭痛強度の改善 (PID) ，頭痛改善までの時間と強度減少分の積分値（ SPID ），鎮痛薬の使用状況．
結果	ｎ＝ 23 ，年齢の中央値 12.3 歳 (8.3~16.4) ，男女比 11 ： 12 ．プライマリーエンドポイントの 2 時間後頭痛の軽減は，スマトリプタンは 23 人中 7 人，プラセボは 23 人中 5 人で difference9%(95% CI － 21% ～ 38% p=ns) ． 2 時間以内に頭痛が消失したのは，スマトリプタンは 23 人中５人，プラセボは 23 人中２人 (p=ns) ．頭痛強度の改善 (PID) は 0.5~4 時間の間でわずかにスマトリプタンの方が良かった (p=ns) ．頭痛改善までの時間と強度減少分の積分値（ SPID ）は 2 時間までは両者ほぼ同様に増加したが， 2 時間以降はスマトリプタンは増加したが，プラセボは横ばいであった． 4 時間後，スマトリプタンの SPID はプラセボの 2.4 倍であったが， 4 時間後の SPID の最大 difference は 38.5%(95% CI － 75.8% ～ 57.5% p=0.4) ． 23 人中 13 人がスマトリプタンを好み， 2 人がプラセボを好んだ (p=0.004) ．
結論	小児の片頭痛の急性期治療におけるスマトリプタンの効果の証明はできなかった．小児のスマトリプタンに対する反応は成人とは異なっている可能性が示唆された．
コメント	よくデザインされた小規模の RCT ．研究およびレポートの質は高い．
備考	Publication Types: • Clinical Trial • Randomized Controlled Trial MeSH Terms: • Administration, Oral • Adolescent • Child • Cross-Over Studies • Double-Blind Method • Female • Human • Male • Migraine/drug therapy* • Migraine/physiopathology • Pain • Placebos • Sumatriptan/administration & dosage • Sumatriptan/adverse effects • Sumatriptan/therapeutic use* • Support, Non-U.S. Gov't • Time Factors • Treatment Outcome Substances: • Placebos • Sumatriptan
作成者	重田みどり，藤田光江

7) Winner P, Lewis D, Visser WH, Jiang K, Ahrens S, Evans JK; 　 Rizatriptan Adolescent Study Group. Palm Beach Headache Center at 　 Premiere Research Institute, West Palm Beach , Fla , USA . Rizatriptan 　 5 mg for the acute treatment of migraine in adolescents: a randomized, 　 double-blind, placebo-controlled study . Headache. 2002 Jan;42(1):49- 　 55
論文抄録	OBJECTIVE: To investigate the tolerability and efficacy of rizatriptan 5 mg in adolescent migraineurs. METHODS: Randomized, double-blind, placebo-controlled study. Patients aged 12 to 17 years received rizatriptan 5 mg (n = 149) or placebo (n = 147) for a moderate or severe headache and for up to two recurrences. Headache severity, presence or absence of associated symptoms, and functional disability were assessed over a 4-hour postdose period, and any adverse events were recorded. The primary efficacy measure was pain-free status at 2 hours postdose. RESULTS: Rizatriptan 5 mg was well tolerated. The most commonly reported adverse events (all with incidence of 5% or less) among patients receiving rizatriptan were dry mouth, dizziness, asthenia/fatigue, nausea, and somnolence. The percentage of patients pain-free at 2 hours was 32% for rizatriptan 5 mg versus 28% for placebo (P=.474). The percentage of patients with pain relief (reduction of predose pain intensity to mild or none) at 2 hours was 66% for rizatriptan versus 56% for placebo (P=.079). Placebo response rates were higher than those typically observed in previous studies of rizatriptan in adults. Compared with placebo, rizatriptan significantly improved functional disability at 1.5 and 2 hours, and nausea at 1 and 1.5 hours. Post hoc analysis showed a significant benefit of rizatriptan versus placebo in the percentage of patients who had pain relief when their migraine attacks were treated on weekends (65% versus 36%, P=.046) compared with weekdays (66% versus 61%, P=.365), and the weekend placebo response rate was similar to that seen in adults. CONCLUSIONS: Rizatriptan 5 mg was well tolerated and effective on some measures when used in adolescents for the treatment of a migraine attack.
文献 PubMed－ID	PMID: 12005275
エビデンスレベル	Ⅰb
文献タイトル (日本語)	思春期の片頭痛急性期治療におけるリザトリプタン 5mg ：ランダム化，二重盲検，プラセボ対照試験
研究デザイン	ランダム化，二重盲検，プラセボ対照試験
研究施設	USA の 19 の施設．
研究期間	不明
対象患者	最近 6 ヶ月間に平均 1 ～ 8 回 / 月の平均 4 時間以上持続する片頭痛発作のある 12 ～ 17 歳の男女．リザトリプタン群 149 例，プラセボ群 147 例．
介入	中等度～高度の片頭痛発作の発症 30 分以内に試験用錠剤（リザトリプタン 5mg またはプラセボ）を服用した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛日記を服用から 0 ， 0.5 ， 1 ， 1.5 ， 2 ， 3 ， 4 時間後まで記録した．頭痛の強さは，なし，軽度，中等度，高度の 4 段階で記録し，機能的障害は遊び，勉強，仕事が充分できるかどうかで 3 段階で評価した．随伴症状（嘔気，嘔吐，光過敏，音過敏）はその時点での有無で記録した．服用後に生じた有害事象はいつでも記録するようにした．安全性のプライマリーエンドポイントは患者によって記録された有害事象の頻度とした．効果のプライマリーエンドポイントは 2 時間後の頭痛の消失とした．
結果	リザトリプタンはの有害事象の出現頻度はすべて 5% 以下で最も頻度が高かったのは口渇，めまい，倦怠感，嘔気，眠気であった． 2 時間後の頭痛消失の頻度は，リザトリプタン群 32% ，プラセボ群 28% であった (P=.474) ． 2 時間後の頭痛改善の頻度は，リザトリプタン群 66% ，プラセボ群 56% であった (P=.079) ．プラセボ群での反応率が成人のこれまでの研究でみられた値より高値であった．プラセボ群に比較して， 1 ， 1.5 時間後の機能的障害と嘔気の改善率がリザトリプタン群で有意に高値であった． Post hoc 分析では週末に治療して頭痛の改善した患者の割合 ( リザトリプタン 65% ，プラセボ 36%, P=.046) は，平日に治療した場合 ( リザトリプタン 66% ，プラセボ 61%, P=.365) に比較して，明らかにリザトリプタン群でプラセボ群より効果があった．週末のプラセボに対する反応は成人で認められた割合と同様であった．
結論	リザトリプタン 5mg は思春期の片頭痛急性期治療に使用するに耐えるが，効果は限られた項目でのみ認められた．
コメント	中規模の RCT ．
備考	Publication Types: • Clinical Trial • Randomized Controlled Trial MeSH Terms: • Adolescent • Child • Double-Blind Method • Female • Human • Male • Migraine/drug therapy* • Migraine/physiopathology • Placebos • Serotonin Agonists/administration & dosage* • Serotonin Agonists/therapeutic use • Support, Non-U.S. Gov't • Time Factors • Treatment Outcome • Triazoles/administration & dosage* • Triazoles/therapeutic use Substances: • Placebos • Serotonin Agonists • Triazoles • rizatriptan
作成者	重田みどり，藤田光江

8) Linder SL, Dowson AJ. Dallas Pediatric Neurology Associates, Texas , 　 USA . Zolmitriptan provides effective migraine relief in adolescents . Int 　 J Clin Pract. 2000;54(7):466-9
論文抄録	Data from a subgroup of adolescents (12-17 years) entered into a one-year open-label phase of a large international study were analysed to evaluate response rates and tolerability of zolmitriptan for the acute treatment of migraine. In the open-label phase of this study, the first two migraine attacks were treated with zolmitriptan 2.5 mg and subsequent attacks with zolmitriptan 2.5 mg or 5 mg, at the patient's discretion, for up to 12 months. Two-hour headache and pain-free responses were evaluated and adverse events were recorded. Thirty-eight adolescents treated 276 migraine attacks of any intensity. The overall headache response at 2 hours was 80% (88% and 70% with zolmitriptan 2.5 mg and 5 mg, respectively), and the pain-free response was 66% (76% and 52% for zolmitriptan 2.5 mg and 5 mg, respectively). Response rates were independent of whether or not migraine was associated with aura or menses. During prolonged use, patients learned to adjust the dose of zolmitriptan to effectively manage their migraine. Treatment was well tolerated. In conclusion, preliminary data indicate that zolmitriptan is effective in the acute treatment of migraine in adolescents and is well tolerated.
文献 PubMed－ID	PMID: 11070573
エビデンスレベル	Ⅳ
文献タイトル (日本語)	ゾルミトリプタンは思春期の片頭痛改善に効果的である
目的	思春期の片頭痛治療におけるゾルミトリプタン長期投与の有効性と認容性 tolerability について調べることを目的とした．
研究デザイン	オープンラベル国際試験（ 1 年間）
研究施設	144 施設（ 12 ～ 70 歳， 2499 人のうち， 12 ～ 17 歳は 38 人）
研究期間	不明
対象患者	少なくとも最近 1 年以上にわたり片頭痛に罹患していて， 1 ヶ月あたり平均 1 ～ 6 回の片頭痛発作のある 12 ～ 17 歳の男女 38 人． 12 ～ 70 歳を対象に行なった試験から 12 ～ 17 歳だけを取り出した
介入	初めの 2 回の片頭痛発作（発作強度は限定せず）にゾルミトリプタン 2.5mg を内服．その後は 2.5mg と 5mg を患者に選択してもらい内服．計 276 回の発作， 12 ヵ月にわたり検討．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛日記を服用から 0 ， 2 時間後に記録した．頭痛の強さは，なし，軽度，中等度，高度の 4 段階で記録した．服用後に生じた有害事象はいつでも記録するようにした．安全性のプライマリーエンドポイントは患者によって記録された有害事象の頻度とした．効果のプライマリーエンドポイントは 2 時間後の頭痛の改善と消失とした．
結果	内服 2 時間後の頭痛改善率は， 2.5mg 群 88% ， 5mg 群 70% であった．内服 2 時間後の頭痛消失率は， 2.5mg 群 76% ， 5mg 群 52% であった．同じ研究の 18 ～ 70 歳の 2 時間後の頭痛改善率は， 2.5mg 群 85% ， 5mg 群 79% ， 2 時間後の頭痛消失率は， 2.5mg 群 69% ， 5mg 群 59% であり 12 ～ 17 歳とかわりなかった．どちらの年齢でも， 5mg 群に比較して，量の少ない 2.5mg 群の方が効果が高かった．この理由は， 2.5mg と 5mg を患者に選択してもらったために， 5mg を内服した時に頭痛の強度が高かったためと考えられる．ゾルミトリプタンの効果が周期的に有効であったり，無効であったりする思春期の症例が数例あった．理由は確かではないが，思春期の片頭痛はしばしばストレスに伴い，群発することに関係しているかもしれない． 1 年間におけるゾルミトリプタンの有害事象の出現頻度は患者の 55% で，ほとんどは軽度から中等度のものであった．最も頻度が高かったのは咽頭炎 7 人，嘔気 4 人，内服前の状態の悪化 3 人であった．めまい，傾眠の頻度は成人より少なかった．
結論	予備データとして，ゾルミトリプタンは思春期の片頭痛急性期治療に有効であり，良好な認容性を示したが，さらなる評価には，プラセボ対照試験が必要である．
コメント	成人と比較したオープンラベル国際試験（ 1 年間）エビデンスレベルは低い．
備考	Publication Types: • Clinical Trial • Multicenter Study MeSH Terms: • Acute Disease • Adolescent • Child • Dose-Response Relationship, Drug • Female • Human • Male • Migraine/drug therapy* • Oxazolidinones/therapeutic use* • Pain Measurement • Serotonin Agonists/therapeutic use* • Treatment Outcome Substances: • Oxazolidinones • Serotonin Agonists • zolmitriptan
作成者	重田みどり，藤田光江

9) Christensen ML, Mottern RK, Jabbour JT, Fuseau E. Pharmacokinetics 　 of sumatriptan nasal spray in children . J Clin Pharmacol. 2004 　　　 Apr;44(4):359-67
論文抄録	The authors studied the pharmacokinetics of sumatriptan nasal spray after a single dose in children migraineurs outside of migraine attack. Seventeen subjects (9 females) ages 6 to 11 years were given one dose of sumatriptan nasal spray based on age and weight; children 6 to 8 years of age weighing </= 25 kg received 5 mg (n = 3), children ages 6 to 8 years weighing > 25 kg and children ages 9 to 11 years of age weighing </= 40 kg received 10 mg (n = 10), and children ages 9 to 11 years weighing > 40 kg received 20 mg (n = 4). Plasma sumatriptan concentrations were determined in serial blood samples obtained over 8 hours. Pharmacokinetic analysis included both noncompartmental and population modeling methods. The pharmacokinetic parameter estimates (geometric mean [95% confidence interval]) following 5, 10, and 20 mg sumatriptan were, respectively, as follows: maximum concentration = 8.1 ng/mL (3.6-18.4), 10.8 ng/mL (7.7-15.4), and 12.3 ng/mL (7.6-19.9); half-life = 1.4 hours (1.2-1.8), 1.7 hours (1.4-2.0), and 1.7 hours (1.3-2.3); and AUC = 27.8 ngh/mL (9.7-79.8), 42.4 ngh/mL (30.6-58.8), and 49.2 ng*h/mL (32.9-73.7). The median time to maximum concentration for all groups was 2 hours. Population pharmacokinetic modeling included pooled data from this study and from an adolescent study (n = 16). Clearance (CL/F) was 197 L/h for a 30-kg child with between-subject variability of 28%, and the volume of distribution was 751 L, normalized for an 11-year-old child with variability of 43%. The covariate analysis showed that volume increases with age and clearance increases with body size. The absorption was complex, often displaying double-peak plasma concentrations, with a rapid absorption phase and a delayed and rate-limited absorption phase. The dosing scheme based on age and weight resulted in maximal concentrations (C(max)) and systemic exposure (AUC) that were comparable to those observed in adolescents and adults treated with 20 mg. The age- and weight-adjusted dosing scheme appears to an appropriate initial dosing regimen for children with migraine headache. Appropriate safety and efficacy trials will need to be completed in children prior to recommending its use in children.
文献 PubMed－ID	PMID: 15051742
エビデンスレベル	Ⅱc
文献タイトル (日本語)	小児おける経鼻スマトリプタンの薬物動態
目的	小児の片頭痛発作における経鼻スマトリプタンスプレーの 1 回投与後の薬物動態を調べる．
研究デザイン	オープン・ラベル，非対照，１回投与，１施設試験．
研究施設	テネシー大学
対象患者	17 人（男 8 ，女 9 ）， 6 ～ 11 歳
介入	6 ～ 8 歳 ( 体重 25kg 以下 ) は 5mg(n=3) ， 6 ～ 8 歳 ( 体重 25kg 以上 ) と 9 ～ 11 歳 ( 体重 40kg 以下 ) は 10mg(n=10) ， 9 ～ 11 歳 ( 体重 40kg 以上 ) は 20mg(n=4) 投与した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	投与後最初の１時間は 15 分後毎に，その後は 1,2,3,4,6,8 時間後に血漿中のスマトリプタン濃度を測定した．薬物動態分析は非コンパートメント法と集団モデリング法を用いた．薬物動態パラメーターは，スマトリプタン 5mg,10mg,20mg 毎に幾何学平均 (95% 信頼区間 ) で表した．
結果	最高血中濃度 ng/mL: 8.1 (3.6-18.4), 10.8 (7.7-15.4), 12.3 (7.6-19.9) 半減期 hours: 1.4 (1.2-1.8), 1.7 (1.4-2.0), 1.7 (1.3-2.3) AUC ng*h/mL ：　　　 27.8 (9.7-79.8), 42.4 (30.6-58.8), 49.2 (32.9-73.7) 最高血中濃度に達する平均時間は 3 群とも 2 時間であった．集団モデリング法で体重 30kg におけるクリアランス (CL/F) は 197 L/h( 個体間変動 28%), 11 歳の小児における分布容積は 751 L( 個体間変動 43%) ．容積は年齢に伴い増加し，クリアランスは体格に伴って増加する．吸収は複雑で，しばしば血漿中濃度は，早期の吸収期と速度に制限された遅れた吸収期の２つのピークをもった．年齢，体重に基づいた投薬量の図式は， 20mg で治療された思春期の人や成人において観察された値と比較した最高血中濃度 Cmax や全身暴露量 AUC によってつくられた．年齢，体重に合わせた投薬量の図式は，小児の片頭痛に対する適切な最初の投薬量を表す．
結論	小児おけるスマトリプタンの使用を推奨する前に，安全性と有効性を確かめるための適切な試行がなされる必要がある．
コメント	小児おける薬物動態を詳細に調べている．
備考	Publication Types: • Clinical Trial MeSH Terms: • Administration, Intranasal • Area Under Curve • Child • Female • Human • Male • Metabolic Clearance Rate • Migraine/drug therapy • Serotonin Agonists/administration & dosage* • Serotonin Agonists/blood • Serotonin Agonists/pharmacokinetics* • Sumatriptan/administration & dosage* • Sumatriptan/blood • Sumatriptan/pharmacok inetics* • Support, Non-U.S. Gov't • Support , U.S. Gov't, P.H.S. Substances: • Serotonin Agonists • Sumatriptan
作成者	重田みどり，藤田光江

10) Lewis DW, Diamond S, Scott D, Jones V. Department of Pediatrics, 　 Division of Pediatric Neurology, Children's Hospital of the King's 　　 Daughters, Norfolk, Va 23510, USA . Prophylactic treatment of pediatric 　 migraine . Headache. 2004 Mar;44(3):230-7
論文抄録	BACKGROUND: Migraine occurs in 3% to 5% of young children and up to 18% of adolescents. Management requires a tailored regimen of pharmacological and behavioral measures that consider the headache burden and disability. Patients with frequent or disabling attacks (or both) may warrant preventive agents. OBJECTIVE: To investigate the patterns of prophylactic treatment of pediatric migraine within one pediatric neurology practice. METHODS: All charts of patients diagnosed with headache (International Classification of Diseases [ICD] code 784.0) and migraine (codes 346.0, 346.1, and 346.2) during January 2001 July 2001 were retrospectively reviewed to identify diagnosis, demographics, medical decision making, rationale for treatment selections, and outcome assessments. Migraine was diagnosed according to the 1997 proposed pediatric migraine revisions to the International Headache Society. RESULTS: Charts of 250 children and adolescents, aged 3.2 to 18 years (mean, 12), were reviewed. One hundred twenty-six (50%) were prescribed prophylaxis, along with intermittent analgesic agents. Mean age of those provided with daily prophylaxis was 12.4 years (range, 3.9 to 18), and the mean age of those managed with intermittent therapies was 11.5 years. Preventive agents included amitriptyline (n = 73), cyproheptadine (n = 30), propranolol (n = 8), valproic acid (n = 3), naproxen (n = 3), nimodipine (n = 3), imipramine (n = 3), and topiramate (n = 3). Amitriptyline was the most commonly prescribed agent (58%). Ten patients initially treated with other agents were changed to amitriptyline. Fifteen patients required dosing adjustments, 2 stopped treatment, and 7 changed to other agents for lack of efficacy. Mean headache frequency before treatment was 10.9 per month (range, 4 to 15). After treatment, the mean headache frequency decreased to 4.1 per month (range, 0 to 12), a decrease of 62.4% (n = 54). The overall positive response rate was 89%. Cyproheptadine was the second most commonly prescribed agent (mean age, 8.8 years). Thirty patients were initially treated, 5 later changed to cyproheptadine, 6 required dosage changes, 5 changed to other agents for lack of efficacy, and 1 stopped treatment. Mean headache frequency before treatment was 8.4 per month (range, 4 to 15) and following treatment decreased to 3.75 per month (range, 0 to 12), a decrease of 55.3%. The overall positive response rate was 83%. CONCLUSIONS: Fifty percent of patients with migraine were prescribed daily prophylactic medicines, reflecting a referral bias. The most commonly prescribed agents were amitriptyline (preferred for the older patients) and cyproheptadine (preferred for the younger patients). The overall positive response rates were 89% for amitriptyline and 83% for cyproheptadine during a 6-month follow-up. Headache frequencies were reduced with amitriptyline by 62% and with cyproheptadine by 55%. Long-term follow-up of this population is ongoing, and prospective studies are needed
文献 PubMed－ID	PMID: 15012660
エビデンスレベル	Ⅳ
文献タイトル (日本語)	小児片頭痛の予防的治療
目的	小児片頭痛の予防的治療の方法について調査する．
研究デザイン	後方視的病歴の調査
研究施設	the King's Daughters 小児病院
研究期間	2001 年 1 月～７月
対象患者	3.2 ～ 18 歳 ( 平均 12 歳 ) 250 例
結果	250 例中 126 例 (50%) で予防的治療が行なわれていた．毎日予防的治療がされていた群の平均年齢は 12.4 歳 (3.9 ～ 18 歳 ) ，残りの 124 例は頭痛発作時の治療のみであった ( 平均年齢は 11.5 歳 ) ．アミトリプチリン 73 例 (58%) ，シプロヘプタジン 30 例，プロプラノロール 8 例，バルプロ酸 3 例，ナプロキセン 3 例，ニモジピン 3 例，イミプラミン 3 例，トピラメイト 3 例．アミトリプチリン治療前の平均頭痛頻度は 1 ヶ月あたり 10.9 回 (4 ～ 15) で，治療後は全体の 62.4%(n=54) で頭痛が減少し， 4.1 回 (0 ～ 12) になった．なんらかの改善があったのは， 89% であった．シプロヘプタジン ( 平均年齢 8.8 歳 ) 治療前の平均頭痛頻度は 1 ヶ月あたり 8.4 回 (4 ～ 15) で，治療後は全体の 55.3% で頭痛が減少し， 3.75 回 (0 ～ 12) になった．なんらかの改善があったのは， 83% であった．
結論	小児片頭痛患者の 50% で予防的治療が行なわれていた．最も多く使われていたのはアミトリプチリン ( 年長者に多い ) とシプロヘプタジン ( 年少者に多い ) であった． 6 ヶ月の経過観察中になんらかの改善があったのは，アミトリプチリン 89% ，シプロヘプタジン 83% であった．頭痛の回数が減少したのはそれぞれ 62% ， 55% であった．この群の長期の経過観察は続行中であり，また，前方視的研究が必要である．
コメント	小児片頭痛の予防投薬に関する後方視的研究．考察でこれまでの予防投薬の文献が要約されている．
備考	MeSH Terms: • Adolescent • Age Factors • Amitriptyline/therapeutic use* • Analgesics, Non-Narcotic/therapeutic use* • Child • Child, Preschool • Cyproheptadine/therapeutic use* • Histamine H1 Antagonists/therapeutic use* • Human • Migraine/prevention & control* • Retrospective Studies Substances: • Analgesics, Non-Narcotic • Histamine H1 Antagonists • Cyproheptadine • Amitriptyline
作成者	重田みどり，藤田光江

11) Hershey AD, Powers SW, Bentti AL, Degrauw TJ. Divisions of 　Neurology, Children's Hospital Medical Center , Cincinnati , Ohio 45229- 　 3039 , USA . Effectiveness of amitriptyline in the prophylactic 　 management of childhood headaches. Headache. 2000 Jul- 　 Aug;40(7):539-49
論文抄録	OBJECTIVE: To study the effectiveness of a standardized dose of amitriptyline, 1 mg/kg, for childhood headaches. BACKGROUND: Amitriptyline has been shown to be effective for the prophylaxis of migraine in adults. Studies in children, however, have been quite limited. In adults, the suggested effective dose range is 10 to 150 mg. In children, a standardized dosage is often not used, resulting in a dosage range in clinical practice that often varies from a very low dose to a dose equivalent to that used in adults. METHODS: Children with more than three headaches per month were treated with amitriptyline, slowly increasing the dose to 1 mg/kg per day. The frequency, severity, and duration of their headaches were initially evaluated and subsequently measured at each follow-up evaluation. Two hundred seventy-nine children had headaches occurring frequently enough to indicate prophylactic treatment. Of these children, 192 (68.8%) were treated with amitriptyline. The average age at presentation was 12.0 (+/- 3.0) years. The ratio of boys to girls was 1:1.74. The average frequency of headaches was 17.1 (+/- 10.1) days per month. The average severity was 6.84 (+/- 1.67) on a 10-point pain scale. The average duration was 11.5 (+/- 15.0) hours. The most frequent diagnoses using International Headache Society criteria were migraine (60.6%), migraine with aura (7.9%), and tension-type headache (10.4%). Of these children, 146 have been seen for at least one follow-up examination, occurring on average 67.3 (+/- 32.3) days after beginning prophylactic treatment. RESULTS: A total of 84.2% of the children reported an overall perception of being better, while 11.6% reported being the same. The frequency of headaches improved to 9.2 (+/- 10.0) days per month. The average severity was reduced to 5.1 (+/- 2.1), and the average duration was reduced to 6.3 (+/- 11.1) hours. If daily or continuous headaches were excluded, the improvements were more marked. Minimal side effects were reported from these children and their families. Long-term evaluation (156 to 415 days) showed continued sustained improvement. CONCLUSIONS: Amitriptyline is an effective prophylactic medication for children with frequent headaches. A standardized dosing regimen results in a significant number of children responding with minimal side effects. The children are able to tolerate this dosing scheme and demonstrate good adherence to a dosing schedule of once a day.
文献 PubMed－ID	PMID: 10940092
エビデンスレベル	Ⅳ
文献タイトル (日本語)	小児頭痛の予防的治療におけるアミトリプチリンの有効性
目的	小児頭痛の予防的治療におけるアミトリプチリン 1mg/kg の有効性を調査する．
研究デザイン	症例集積研究
研究施設	シンシナティ小児病院
研究期間	1997 年 7 月～ 1999 年 6 月．
対象患者	1 ヶ月に 3 回以上頭痛発作のある小児 279 例．
介入	279 例中 192 例 (68.8%) はアミトリプチリン 1mg/kg/ 日で治療された (12.0 ± 3 歳，男女比 1:1.74) ．アミトリプチリンは 1 日 1 回初め 0.25mg/kg/ 日から開始し， 2 週間後とに 0.25m/kg/ 日ずつ増量していった．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛の頻度，強度，持続時間．頭痛強度は 10 段階痛みスケールまたは 5 段階表情スケールを用い 10 段階痛みスケールに換算した．プライマリーエンドポイントは 4 ～ 6 ヶ月間に頭痛発作が 1 ヶ月あたり 2 回以下になること．
結果	平均頭痛頻度は 17.1 ± 10.1 日 / 月，平均頭痛強度は 6.84 ± 1.67(10 段階痛みスケール ) ，平均持続時間 11.5 ± 15.0 時間．頭痛の診断で最も多かったのは片頭痛 (60.6%) ，前兆を伴う片頭痛は (7.9%) ，緊張型頭痛は (10.4%) ． 192 例中 146 例で経過観察のための診察が，予防的治療を開始して平均 67.3 ± 32.3 日後になされた．その際 84.2% の小児で何らかの改善が認められたが， 11.6% では変化がなかった．頭痛の頻度は 9.2 ± 10.0 日 / 月，平均頭痛強度は 5.1 ± 2.1(10 段階痛みスケール ) ，平均持続時間 6.3 ± 11.1 時間に減少した．副作用の報告は少なかった．長期フォロー (156 ～ 415 日 ) でも，改善は持続して認められた．
結論	アミトリプチリン 1mg/kg は頻発する小児頭痛の有効な予防的治療である．標準的な投与量では副作用は最小であった．
コメント	対照群のない症例集積研究．
備考	Publication Types: • Clinical Trial MeSH Terms: • Amitriptyline/therapeutic use* • Child • Dose-Response Relationship, Drug • Female • Headache Disorders/drug therapy* • Human • Male • Migraine/prevention & control* • Prospective Studies • Recurrence Substances: • Amitriptyline
作成者	重田みどり，藤田光江

12) Caruso JM, Brown WD, Exil G, Gascon GG. The efficacy of 　divalproex sodium in the prophylactic treatment of children with 　 migraine. 　Headache. 2000 Sep;40(8):672-6.
論文抄録	OBJECTIVE: To determine the beneficial use of divalproex sodium as a prophylactic treatment for migraine in children. BACKGROUND: Previous studies for treatment of migraine in adults have shown a greater than 50% reduction in migraine attack frequencies. Few data exist, however, regarding the efficacy and safety of divalproex sodium use in children with migraine. METHODS: We studied the incidence of headache relief in our patients with migraine aged 16 years and younger treated with divalproex sodium prophylactically at our institution from July 1996 to December 1998 to determine medication dosage used, concomitant headache medications, and possible adverse effects. RESULTS: A total of 42 patients, ranging in age from 7 to 16 years (mean age, 11.3 years), were treated with divalproex sodium for headache. All had a history of migraine with or without aura. Baseline headache frequency during a minimum 6-month period was one to four headaches per month. Divalproex sodium dosage ranged from 15 mg/kg/day to 45 mg/kg/day. Of the 42 patients, 34 (80.9%) successfully discontinued their abortive medications. After 4 months' treatment, 50% headache reduction was seen in 78.5% of patients, 75% reduction in 14.2% of patients, and 9. 5% of patients became headache-free. CONCLUSION: These results indicate divalproex sodium to be an effective and well-tolerated treatment for the prophylaxis of migraine in children.
文献 PubMed－ID	PMID: 10971664
エビデンスレベル	Ⅳ
文献タイトル (日本語)	片頭痛小児の予防治療におけるバルプロ酸（ Divalproex Sodium ）の有効性
目的	片頭痛小児の予防治療薬としてバルプロ酸の有益な使用目的を決定すること．
研究デザイン	臨床試験
研究施設	Hasbro 小児病院（ USA ）
研究期間	1996 年 7 月 ?1998 年 12 月
対象患者	IHS の基準で，前兆を伴う片頭痛あるいは前兆を伴わない片頭痛と診断された，診断時 16 歳以下の 123 人．
介入	123 人について， Hasbro 小児病院の小児神経科医が，連続的に診療記録を評価した．慢性連日性頭痛， 2 つ以上の頭痛病型をもつもの，神経・精神疾患を合併しているもの，過去にバルプロ酸を使用しているもの，過去の片頭痛治療のコンプライアンスの悪いもの，妊娠歴のあるものは除外した．バルプロ酸開始前 3 ヶ月間，頭痛日記を記載させ，治療中も日記を記載させた．頭痛の強さは 5 段階スケールとし，頭痛の部位，最強時刻，関連する前兆，頭痛頓挫薬の必要としたことを一緒に記載させた．すべての患者に血液検査を施行した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	プライマリーエンドポイントは， 4 週間以上バルプロ酸予防投与後の頭痛消失率（％），すなわち頭痛頻度が 50 ％またはそれ以上の減少を基礎とした．２次エンドポイントは，使用された対症療法， 4 週間の頭痛頻度，関連の副作用とした． STAT-1 統計ソフトを使用，最終的使用量群の比較には Fisher exact test を使用した．
結果	123 人中 42 人 (7-16 歳；平均 11.3 歳 ) （前兆を伴う片頭痛あるいは前兆を伴わない片頭痛）に，バルプロ酸の予防的投与がなされた．開始前 6 ヶ月間の頭痛頻度は，少なくとも月 1?4 回であった．バルプロ酸（ Divalproex Sodium ）の投与量は， 15mg/kg/day から 45mg/kg/day であった． 42 人中 34 人（ 80.9 ％）は頭痛頓挫薬を中止できた． 4 ヶ月の治療後，頭痛が 50 ％減少したのは 78.5 ％，頭痛が 75 ％減少したのは 14.2 ％で， 9.5 ％では頭痛が消失した．
結論	本研究により，バルプロ酸は，有効で，十分許容される小児片頭痛の予防薬であることが示された．
備考	Publication Types: • Clinical Trial MeSH Terms: • Age Factors • Administration, Oral • Child • Diagnosis • Divalproex Sodium /prophylactic use* • Divalproex Sodium /adverse effects* • Headache • Human • Migraine • Prospective Studies • Treatment Outcome Substances: Divalproex Sodium
作成者	藤田光江

13) Serdaroglu G, Erhan E, Tekgul H, Oksel F, Erermis S, Uyar M, 　Tutuncuoglu S. Sodium valproate prophylaxis in childhood migraine. 　 Headache. 2002 Sep;42(8):819-22.
論文抄録	Migraine is a cause of recurrent headache in childhood. The efficacy of sodium valproate is well known in the prophylactic treatment of adult migraine, but there are few studies involving the drug's effect in pediatric migraine. OBJECTIVE: To determine the efficacy of sodium valproate in the prophylactic treatment of childhood migraine. METHODS: Fifteen children with migraine according to International Headache Society criteria were included in the study. Headache severity was measured and assessed by Algology unit by a using visual analog scale and a numerical rating scale. All of the subjects were asked to keep a headache diary for 8 weeks. Three subjects who had no headache attacks during the baseline period and two cases who were lost to follow up were excluded. Thus, sodium valproate was initiated in 10 subjects (six boys, four girls), 500 mg/night, and the daily dose was increased up to 1000 mg according to blood levels. Their ages ranged from 9 to 17 (mean age 13.6 +/- 3.2 years). Therapy continued for at least 12 weeks. RESULTS: Headache severity as measured via the mean visual analog score was 6.8 +/- 1.8 at baseline and was 0.7 +/- 1.2 at the end of the treatment period (P = 0.000). Mean headache attacks per month were 6 +/- 4.2 at baseline and were 0.8 +/- 1.9 at the end of the treatment period (P = 0.002). The duration of headache was significantly decreased from a mean of 5.5 +/- 3.9 hours to 1.1 +/- 2.5 hours with treatment (P = 0.001). The observed side effects were dizziness, drowsiness, and increase in appetite; none required drug withdrawal. In two cases, headache attacks recurred after the cessation of valproate, and therapy was restarted. Headache control lasted for six months following cessation of the drug in the remainder of the subjects. CONCLUSION: Sodium valproate appears to be effective and safe in selected patients with childhood migraine.
文献 PubMed－ID	PMID: 12390647
エビデンスレベル	Ⅳ
文献タイトル (日本語)	小児片頭痛のバルプロ酸による予防
目的	小児片頭痛の予防治療薬としてのバルプロ酸の有効性を決定すること．
研究デザイン	臨床試験
研究施設	Ege 大学医学部小児科・小児神経科（ Izmir ，トルコ）
研究期間	不明
対象患者	IHS の基準で片頭痛と診断された 15 人の小児（ 9-17 歳；平均 13.6 ± 3.2歳）．
介入	15 人に， 8 週間頭痛日記を記載させた． 3 人は調査期間中頭痛発作がなく， 2 人はフォローアップできず除外した．結局，バルプロ酸は， 500mg/ 夕で， 10 人（男 6 人女 4 人）に開始され，血中濃度をみて 1000mg/ 日まで増量された．治療は少なくとも 12 週間続けられた．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛の強さは， 10 段階の視覚アナログスケールと， 5 段階の数式評価スケールを使用し評価した．
結果	10 段階の視覚アナログスケールによる頭痛の強さは，治療前 6.8 ± 1.8が，治療終了時0.7±1.2であった（P=0.000）．1ヶ月の平均頭痛発作回数は，治療前6±4.2が，終了時0.8±1.9となった（P=0.002）．頭痛持続時間は，5.5±3.9時間が，1.1±2.5時間となった（P=0.001）．観察された副作用は，めまい感，嗜眠，食欲増進であったが，薬剤の中止の必要はなかった．2人で，バルプロ酸中止後頭痛発作が再燃し，治療が再開された．他の症例では，薬剤中止後6ヶ月間，頭痛はコントロールされていた．
結論	バルプロ酸は小児片頭痛の選ばれた患者において有効で安全な薬剤のようである．
備考	Publication Types: ・ Clinical Trial MeSH Terms: ・Administration, Oral ・Adolescent ・Age Factors ・Child ・Diagnosis ・Female ・Headache ・Human ・Male ・Migraine/drug therapy* ・Prospective Studies ・Sodium Valproate/adverse effects ・Sodium Valproate / prophylactic use* ・ Treatment Outcome Substances: Sodium Valproate
作成者	藤田光江

14) Victor S, Ryan SW . Drugs for preventing migraine headaches in 　 children. Cochrane Database Syst Rev. 2003(4):CD002761
論文抄録	BACKGROUND: It has been estimated that about ten per cent of children between six and 20 years of age suffer from migraine. It is estimated that children with migraine lose one and a half weeks more schooling per year than their peers. Prophylactic drugs can be prescribed when children suffer from frequent or disabling headaches. OBJECTIVES: We aimed to describe and assess the evidence from controlled trials on the efficacy and tolerability of pharmacological agents taken on a regular basis to prevent the occurrence of migraine attacks and/or reduce the intensity of such attacks in children with migraine. SEARCH STRATEGY: The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, and EMBASE were searched from 1966 through 2002. Additional strategies for identifying trials included searching the reference lists of review articles and included studies and searching books related to headache. SELECTION CRITERIA: Prospective randomised controlled trials (RCTs) of self- or parent-administered drug treatments in children (under 18 years of age) who had received a diagnosis of migraine were included. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two investigators extracted, assessed, and coded separately all data for each study, using a form that was designed specifically for the review. Any disagreement was resolved by discussion. Headache frequency standardised over 28 days was used as the primary outcome measure. Headache intensity, headache duration, amount of symptomatic treatment used, and headache indices were used as secondary outcome measures. Data were extracted from both parallel-group and crossover trials. Continuous and dichotomous data were used to calculate standardised mean differences (SMDs) and odds ratios (ORs), respectively. Numbers-needed-to-treat (NNTs) and numbers-needed-to-harm (NNHs) were also calculated. MAIN RESULTS: Thirty-eight studies were selected. Eighteen were excluded. Eleven preventive drugs were compared with placebo in a total of 15 studies. Drug-drug comparisons were made in just six studies. For only four drugs (L-5-hydroxytryptophan [L-5HTP], flunarizine, clonidine, and propranolol) were two or more studies selected. For only six drugs (trazodone, L-5HTP, propranolol, flunarizine, papaverine, and nimodipine) were data reported for effect on frequency. For no individual drug were comparable data reported in more than one study, thus meta-analysis was not possible.Two placebo-controlled studies showed a beneficial effect on the primary outcome measure, headache frequency. They were for the drugs propranolol and flunarizine. The propranolol study reported a dichotomous outcome (proportion of children responding), and it was possible to calculate a number-needed-to-treat to produce a two-thirds reduction in headache frequency (NNT = 1.5, 95%CI 1.15 to 2.1). The flunarizine study produced a SMD of 1.51 (95% confidence interval, -2.21 to -0.82), which was statistically significant in favour of flunarizine (p < 0.001). Nimodipine, timolol, papaverine, pizotifen, trazodone, L-5HTP, clonidine, metoclopramide, and domperidone showed no efficacy in reduction of frequency of attacks. The available studies on cyproheptadine, phenobarbitone, phenytoin, amitriptyline, carbamazepine, metoprolol, and piracetam were excluded for various reasons. REVIEWER'S CONCLUSIONS: Only one study each for propranolol and flunarizine were identified showing efficacy of these drugs as prophylactics of paediatric migraine. Nimodipine, timolol, papaverine, pizotifen, trazodone, L-5HTP, clonidine, metoclopramide, and domperidone showed no efficacy in reduction of frequency of attacks. Available studies on other commonly used drugs failed to meet our inclusion criteria. The quality of evidence available for the use of drug prophylaxis in paediatric migraine was poor. Studies were generally small, with no planning of sample size, so that for many drugs, despite the negative findings of this review, we do not have conclusive evidence of 'no effect'. There is a clear and urgent need for methodologically sound RCTs for the use of pings of this review, we do not have conclusive evidence of 'no effect'. There is a clear and urgent need for methodologically sound RCTs for the use of prophylactic drugs in paediatric migraine, starting with propranolol. These studies need to be adequately powered to investigate meaningful reductions in pain and suffering from a patient's perspective.
文献 PubMed－ID	PMID: 14583952
エビデンスレベル	Ⅰa
文献タイトル (日本語)	小児片頭痛の予防薬
目的	小児片頭痛の予防薬について調査する．
研究デザイン	システマティックレビュー
研究期間	1966 年～ 2002 年
対象患者	片頭痛と診断されたプロスペクティブな RCT で、自己管理あるいは親管理で薬を服用している 18 歳以下の子供
介入	MEDLIINE,EMBASE, 頭痛関連の書籍．効果の評価には前方視的ランダム化二重盲検プラセボ対照試験（ＲＣＴ）のみ使用した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	プライマリーエンドポイントは 28 日間における頭痛の頻度．二次エンドポイントは頭痛の強度，持続時間，頓服薬の使用量．
結果	11 種類の薬において，プラセボと比較した研究が 15 研究あった．薬と薬を比較した研究が 6 研究あった． 4 種の薬 (L-5-hydroxytryptophan [L-5HTP], flunarizine, clonidine, propranolol) のみ 2 つ以上の研究があった．６種の薬 (trazodone, L-5HTP, propranolol, flunarizine, papaverine, nimodipine) のみ頭痛の頻度における効果を検討していた．しかし，複数の研究がなかったため，メタ分析はできなかった． propranolol, flunarizine は RCT 研究で頭痛の頻度について効果が認められた． nimodipine, timolol, papaverine, pizotifen, trazodone, L-5HTP, clonidine, metoclopramide, domperidone は効果が認められなかった cyproheptadine, phenobarbitone, phenytoin, amitriptyline, carbamazepine, metoprolol, piracetam の研究は今回の条件にあわず種々の理由から除外された．
結論	propranolol, flunarizine はそれぞれたった１つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験で頭痛の頻度について効果が認められた． nimodipine, timolol, papaverine, pizotifen, trazodone, L-5HTP, clonidine, metoclopramide, domperidone は効果が認められなかった小児片頭痛患者の予防薬に関するエビデンスは未だ少ない．どの研究も症例数が少なく，効果なしと判定する根拠ももたない．今後，まず propranolol の RCT 研究が必要である．
コメント	小児片頭痛の予防投薬に関するシステマティックレビュー
備考	Publication Types: • Review • Review, Academic MeSH Terms: • Adolescent • Child • Human • Migraine/drug therapy* • Migraine/prevention & control • Randomized Controlled Trials
作成者	重田みどり，藤田光江

1) Lewis DW, Kellstein D, Dahl G, Burke B, Frank LM, Toor S, Northam 　 RS, White LW, Lawson L. Division of Pediatric Neurology, Norfolk, Va 　 23510, USA. Children's ibuprofen suspension for the acute treatment of 　 pediatric migraine. Headache. 2002 Sep;42(8):780-6.
論文抄録	OBJECTIVE: To compare the efficacy of a single over-the-counter dose (7.5 mg/kg, p.o.) of children's ibuprofen suspension vs. placebo for the acute treatment of pediatric migraine. BACKGROUND: Migraine occurs in 4% of young children. There is a paucity of controlled clinical research in the treatment of childhood migraine and there are currently no approved drugs in the USA for treatment of migraine in children < or = 12 years of age. The purpose of this study is to assess the efficacy and tolerability of a single OTC dose of ibuprofen suspension for the acute treatment of childhood migraine. METHODS: Prospective, double-blind, placebo-controlled, parallel group, randomized study of children 6-12 yrs with migraine (I.H.S.-R 1997) treating 1 attack with a 7.5 mg/kg liq. ibuprofen vs matching placebo. Efficacy measures: (1). Headache severity based upon a 4 pt scale (severe, mod., mild, no headache) at 30, 60, 90, 120, 180 and 240 minutes post dose, and (2). nausea, vomiting, and photo/phonophobia at 120 min. The 1 degrees endpoint was cumulative % of responders (severe or mod. headache reduced to mild or none) by 120 minutes. Secondary endpoints were headache recurrence within 4-24 hours and need for rescue medicines within 4 hours. RESULTS: 138 enrolled; 84 treated/completed diary. 45 active agent, 39 placebo. The 2 groups were comparable (active: placebo) - Ages: 9: 9.1, gender boy/girl - 1.25: 1.6, and diagnosis: migraine w/o aura - 86%: 79%. Concomitant use of prophylactic Rx: 24%: 10% (Table 3). Nausea was eliminated in 60% of the ibuprofen treated patients and 39% of the placebo group (p<0.001). Vomiting, photophobia and phonophobia had marginal, but not statistically significant, decreases at 2 hours. A striking gender difference was noted (Table 4): No AE's were reported. CONCLUSION: Children's ibuprofen suspension at an OTC dose of 7.5 mg/kg is an effective and well-tolerated agent for pain relief in the acute treatment of childhood migraine, particularly in boys. There is a striking difference in gender response rates and placebo responder rates between girls and boys. The boys responded at a statistically significant rate, and girls failed to do so because of a very high placebo responder rate. Multi-center trials are recommended.
文献 PubMed－ID	PMID: 12390641
エビデンスレベル	Ⅱｂ
文献タイトル (日本語)	小児の片頭痛の急性期治療におけるイブプロフェン懸濁液二重盲検，ランダム化，プラセボ対照試験
目的	小児の片頭痛の急性期治療におけるイブプロフェン懸濁液の効果をプラセボと比較する．
研究デザイン	二重盲検，ランダム化，プラセボ対照試験
研究施設	東ヴァージニア医科大学
研究期間	不明
対象患者	片頭痛発作のある 6 ～ 12 歳の小児．
介入	観察期間 8 週間の間に頭痛の診断をした．グループ１にはイブプロフェン懸濁液 7.5mg/kg ，グループ２にはプラセボを経口投与した．二重盲検，ランダム化，プラセボ対照交差試験を行なった．それぞれの小児は頭痛発作発症時に自宅で検査薬を内服した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	４段階のスケールを用いて頭痛の強度を内服前， 30 ， 60 ， 90 ， 120 ， 180 ， 240 分後に測定した．また， 120 分後の嘔気，嘔吐，光過敏／音過敏についても検討した．プライマリーエンドポイントは， 120 分後の累積反応者（重症，中等症が軽症，消失に改善）の割合． 2 次エンドポイントは４－ 24 時間以内の頭痛の再発と 4 時間以内の頓服薬の必要性．
結果	38 例登録して 84 例が治療を行い，頭痛日記を完成させた．イブプロフェン 45 例（平均年齢９歳，男女比 1.25 ）．プラセボ 39 例（平均年齢 9.1 歳，男女比 1.6 ）．プライマリーエンドポイントの 120 分後までの頭痛の累積反応者は，イブプロフェン 76 ％，プラセボ 53 ％，（ P=0.006 ）とイブプロフェンはプラセボに比較して有効，特に男児でイブプロフェン 84 ％，プラセボ 43.4 ％， (P<0.0006 ) と顕著であった． 120 分後の嘔吐，光過敏／音過敏については統計学的に有意差は認められなかった． 2 次エンドポイントの４－ 24 時間以内の頭痛の再発はイブプロフェン 18 ％，プラセボ 36 ％，（ P<0.06 ）， 4 時間以内の頓服薬の必要性は，イブプロフェン 2 ％，プラセボ 38 ％，（ P<0.001 ）とイブプロフェンはプラセボに比較して低値であった．
結論	小児の片頭痛の急性期治療において，イブプロフェンは効果的な頭痛薬である．特に男児で有効であった．イブプロフェンは安全で効果的で最初に用いるべき小児の頭痛治療薬である．
コメント	中規模の RCT ．研究およびレポートの質は中位．
備考１	Publication Types: • Clinical Trial • Randomized Controlled Trial MeSH Terms: • Acute Disease • Analgesics, Non-Narcotic/therapeutic use* • Child • Double-Blind Method • Drugs, Non-Prescription • Female • Human • Ibuprofen/therapeutic use* • Male • Migraine/drug therapy* • Prospective Studies • Sex Factors • Suspensions • Treatment Outcome Substances: • Analgesics, Non-Narcotic • Drugs, Non-Prescription • Suspensions • Ibuprofen
作成者	重田みどり，藤田光江